יום שישי, 9 באוקטובר 2015

עורך ה-BMJ: כתבי עת רפואיים הם שלוחה של מחלקות השיווק של חברות התרופות

ריצ'רד סמית' שימש כעורך "הירחון הרפואי הבריטי" (BMJ) במשך 25 שנים. בשלוש-עשרה השנים האחרונות לעבודתו הוא כיהן כעורך ומנכ"ל של קבוצת ההוצאה לאור BMJ. בתפקידו היה  אחראי לצד הכלכלי של ה- BMJ ושל הקבוצה כולה (המפרסמת כ-25 כתבי עת רפואיים). סמית' פרש מתפקידו ביולי 2004. כיום הוא חבר במועצת המנהלים של "הספרייה הציבורית למדע" (PLoS), תפקיד שעבורו אינו מקבל שכר.
את המאמר להלן פרסם ריצ'רד סמית' בירחון PloS Medicine. המאמר המקורי [כאן].


כתבי עת רפואיים הם שלוחה של מחלקות השיווק של חברות התרופות
פורסם: 17 מאי 2005

"ירחונים רפואיים התגלגלו להיות אופרציות להלבנת מידע עבור תעשיית התרופות", כתב ריצ'רד הורטון, עורך כתב העת Lancet, במרץ 2004. באותה השנה, מרשה אנג'ל, העורכת לשעבר של כתב העת  New England Journal of Medicine (NEJM) גינתה את התעשייה על הפיכתה ל"מנגנון שיווק בראש ובראשונה" ועל כך שהיא משתלטת על "כל מוסד שעלול לעמוד בדרכה" [כאן]. ירחונים רפואיים נעדרים באופן בולט מרשימת המוסדות ברשימה של אנג'ל, אבל היא והורטון אינם העורכים היחידים שחשים מיאוס הולך וגובר בנוגע לכוחה והשפעתה של תעשיית התרופות. ג'רום קסירר, עוד עורך לשעבר של כתב העת NEJM, טוען כי התעשייה השחיתה את מצפונם ומוסריותם של רופאים רבים [כאן], והעורכים של PLoS Medicine הכריזו שהם לא יהפכו "חלק ממעגל התלות... בין כתבי עת רפואיים ותעשיית התרופות" [כאן].
משהו קורה, ללא ספק.

הבעיה: פחות קשורה בפרסומות, יותר קשורה לניסויים ממומנים
הדוגמא הניכרת ביותר לתלותם של הירחונים הרפואיים בתעשיית התרופות היא ההכנסה המשמעותית מפרסום, אבל זאת, לדעתי, דווקא הצורה המשחיתה-פחות של התלות הזו. הפרסומות יכולות להיות מטעות לעתים קרובות [כאן וכאן] והרווחים מהן שווים מיליונים, אבל הפרסומות נמצאות שם בגלוי, כך שכולם יכולים לראותן ולמתוח עליהן ביקורת. הרופאים היו רוצים להאמין שהם אינם מושפעים מפרסומות – כשהאמת, ככל הנראה, שונה - אבל בדומה לתחומים רבים אחרים, הציבור כבר מורגל לבחון את טענות המפרסמים בעין ביקורתית.

הבעיה הגדולה יותר טמונה במחקרים המקוריים, במיוחד המחקרים הקליניים, שמתפרסמים בירחונים הרפואיים. קוראי הירחונים מייחסים איכות גבוהה מאוד לניסויים קליניים אקראיים ומבוקרים. ניסוי גדול שפורסם בכתב עת חשוב נושא את חותם האיכות של כתב העת (בניגוד לפרסומות) ויזכה לתפוצה רחבה. הוא אף עשוי לזכות לסיקור תקשורתי עולמי, במיוחד אם קודם בו-זמנית באמצעות הודעות לתקשורת מצד הירחון ומצד משרד יחסי-ציבור יוקרתי אשר נשכר על ידי חברת התרופות שמימנה את הניסוי. עבור חברת התרופות, ערכו של ניסוי המראה תוצאה חיובית משתווה לאלפי מודעות פרסום, ולכן החברה עשויה לעיתים להשקיע מעל מיליון דולר בהדפסות חוזרות של תוצאות הניסוי לצורך הפצתן ברחבי העולם. הרופאים שקיבלו לידיהם את המאמר המודפס אולי לא יתעמקו בתוכנו אך הם וודאי יתרשמו משמו של הירחון בו התפרסם. איכות הירחון תקדש את איכות התרופה.

למרבה המזל, מנקודת מבטן של החברות שמממנות ניסויים (אבל לרוע מזלם ואמינותם של כתבי העת המפרסמים אותם), מחקרים אלו רק לעתים רחוקות מדווחים על תוצאות שאינן חיוביות למוצרי החברות [כאן וכאן]. פאולה רוקון ואחרים בחנו בשנת 1994 את כל המחקרים שנערכו במימון יצרניות של תרופות אנטי-דלקתיות לדלקת פרקים שהצליחו למצוא [כאן]. הם מצאו 56 מחקרים, ואף לא אחד מהמחקרים שפורסמו הציג תוצאות שהיו שליליות לחברה שמימנה את המחקר. כל מחקר ומחקר מצא כי התרופה של החברה מממנת המחקר טובה כמו הטיפול אליו הושוותה או טובה ממנו.

בשנת 2003 נערכה סקירה שיטתית של 30 מחקרים, אשר השוותה בין תוצאות מחקרים הממומנים על ידי תעשיית התרופות למחקרים במימון מקורות אחרים [כאן]. שישה-עשר מהמחקרים בחנו ניסויים קליניים או מטה-אנליזות, ולשלושה-עשר מתוכם היו תוצאות טובות עבור החברות המממנות. בסך הכל, מחקרים ממומנים על ידי היצרנית היו בעלי סבירות גבוהה פי ארבע לתת תוצאות חיוביות לחברה מאשר מחקרים במימון מקורות אחרים. בכל חמשת המחקרים שביצעו ניתוח כלכלי התוצאות היו חיוביות לחברה המממנת.

הראיות מראות בבירור שהחברות מקבלות את התוצאות הרצויות להן, וזה מדאיג במיוחד כי בין 33%  ל-75% מהמחקרים שפורסמו בכתבי עת החשובים ממומנים על ידי התעשייה [כאן]. ב-BMJ מדובר רק בכשליש, חלקית מפני שלכתב העת יש פחות השפעה מאשר לאחרים בצפון אמריקה (האחראית על מחצית מכל ההכנסות של חברות התרופות) וגם בגלל שכתב העת מפרסם פחות לגבי ניסויים בתרופות.

מדוע חברות התרופות מקבלות את התוצאות שהן רוצות?
מדוע חברות התרופות מקבלות את תוצאות הניסויים שהן רוצות לקבל? מדוע מנגנון ביקורת העמיתים (Peer Review) של כתבי העת לא מצליח לזהות מה שנראה כתוצאות מוטות? הסקירה השיטתית של 2003 מצאה כי האיכות הטכנית של המחקרים הממומנים על ידי התעשייה היתה טובה, ולעתים קרובות אף טובה מזו של מחקרים הממומנים על ידי אחרים [כאן]. זה אינו מפתיע משום שלרשות חברות התרופות עומדים משאבים עצומים והן יודעות כיצד לבצע ניסויים בסטנדרטים הגבוהים ביותר.

נראה כי החברות מקבלות את התוצאות שהן רוצות לא על ידי שיבוש התוצאות - פעולה גסה מדי שעשויה להיות ניתנת לזיהוי על ידי ביקורת עמיתים - אלא על ידי שאלת השאלות ה"נכונות" [כאן]. ישנן דרכים רבות להגדיל בהרבה את הסיכוי להפקת תוצאות חיוביות וישנם שכירי-חרב למכביר שימצאו דרכים חדשות להיות צעד אחד לפני המעריכים של ביקורת העמיתים.

בנוסף, קיימות אסטרטגיות פרסום שונות בכדי להבטיח חשיפה מרבית של התוצאות החיוביות. חברות התרופות יכולות לנסות ולמנוע את פרסומם של מחקרים בעלי תוצאות שליליות [כאן] אבל זוהי אסטרטגיה גסה - וכזו שיש להשתמש בה רק לעתים נדירות - אם החברה יודעת לשאול מראש את השאלות ה"נכונות". אסטרטגיה טובה בהרבה היא פירסום תוצאות חיוביות יותר מפעם אחת, לעתים מזומנות בנספחים למהדורת הגיליון הראשי, שהם רווחיים מאוד למוציאים לאור וידועים כבעלי איכות מפוקפקת [כאן וכאן]. חברות בדרך כלל עורכות ניסויים במספר אתרים וישנו כר נרחב לפרסום תוצאות שונות מאתרי ניסוי שונים, בזמנים שונים ובכתבי עת שונים. אפשר גם לשלב את התוצאות מהאתרים השונים בקומבינציות רבות ושונות. אסטרטגיות אלה נחשפו במקרים של התרופות ריספרדאל [כאן] וזופרן [כאן] אבל בדרך-כלל נדרש מאמץ עצום על מנת לגלות כמה מהניסויים  שנערכו הם יחודיים באמת וכמה הם פשוט אותן התוצאות שפורסמו מספר פעמים בוריאציות שונות. בדרך כלל לא ניתן לגלות זאת מתוך עיון במחקרים שפורסמו. מן ההכרח ליצור קשר עם המחברים ולקבל נתונים על נבדקים ספציפיים.

ביקורת עמיתים אינה פותרת את הבעיה
עורכים של ירחונים רפואיים, ההופכים להיות מודעים יותר ויותר לאופן בו הם מנוצלים, משיבים מלחמה [כאן וכאן], אבל עלי להודות שלקח לי כמעט רבע מאה של עבודת עריכה ב-BMJ להבין מה קורה. עבודת העורכים היא לבחון ולשקול את המחקרים המוגשים בפניהם. הם יכולים לבקש מהמחברים לשלוח להם את כל המחקרים בנושא, אבל לא עומדת לרשותם דרך אחרת לדעת על קיומם של מחקרים שבוצעו, אך לא פורסמו. קשה להם אפילו לדעת על מחקרים רלוונטיים אחרים שהתפרסמו ולעיתים זה בלתי אפשרי להבחין שמחקרים מסוימים מציגים תוצאות חלקיות של מחקרים אחרים. עורכים עשויים, איפוא, לבצע ביקורת עמיתים על חתיכה אחת בפאזל שיווקי ענק ומתוחכם, והפיסה שיש להם עשויה להיות באיכות טכנית גבוהה. היא כנראה תעבור בהצלחה ביקורת עמיתים, שהיא עצמה, על פי המחקר, מעין הגרלת לוטו שיעילותה מפוקפקת ומועדת להטיות ושימוש לרעה [כאן].

יתרה מזאת, העורכים עשויים להעדיף ניסויים אקראיים. כתבי עת רבים מפרסמים מחקרים מעטים מסוג זה והיו רוצים לפרסם יותר: כפי שציינתי קודם הם נחשבים לבעלי איכות גבוהה. המחקרים הללו אף עשויים להיות מעניינים מבחינה קלינית. סיבות אחרות לפרסום הן ראויות פחות. מוציאים לאור יודעים שחברות התרופות רוכשות לעתים קרובות מהדורות של הדפסה-מחדש בשווי אלפי דולרים, ושיעור הרווח על אלו צפוי להגיע ל-70%. גם העורכים יודעים כי פרסום מחקרים כאלו הוא רווחי מאוד והעורכים אחראים יותר ויותר לתקציבים של כתבי העת שלהם וליצירת רווחים עבור הבעלים. בעלים רבים - כולל גופים אקדמיים - תלויים ברווחים מכתבי העת שלהם. כך, עורך עשוי לעמוד בפני ניגוד עניינים חמור: לפרסם ניסוי שיביא רווח של מאה אלף דולר או לעמוד בתקציב של סוף השנה באמצעות פיטורי עובדים.

כתבי עת צריכים לבקר מחקרים, לא לפרסם אותם
כיצד יכולים אנו למנוע מכתבי עת לשמש כשלוחה של הזרוע השיווקית של חברות התרופות בפרסום מחקרים התומכים במוצריהם? עורכים יכולים לעיין בפרוטוקול המחקר, להתעקש על כך שמחקרים יירשמו, לדרוש שקיפות בכל הנוגע לתפקידו של מממן המחקר, ולסרב לפרסם מחקרים אם החוקרים אינם אלו השולטים בהחלטה לפרסם [כאן וכאן]. עם זאת, אני בספק אם צעדים אלה יובילו לשינוי משמעותי. יש צורך במשהו בסיסי יותר.

ראשית, אנחנו צריכים מימון ציבורי רחב יותר למחקרים, במיוחד של מחקרי ראש-בראש מקיפים של כל הטיפולים הזמינים למצב מסוים. שנית, יתכן כי כתבי עת צריכים להפסיק לפרסם תוצאות ניסויים. במקום זאת, הפרוטוקולים ותוצאות הניסוי צריכים להיות זמינים באתרי אינטרנט יעודיים. רק צעד קיצוני כזה, לדעתי, ימנע מכתבי העת מלהיות מחויבים לחברות. במקום לפרסם מחקרים - יכולים כתבי עת להתמקד בדיווח ביקורתי לגביהם.

דוגמאות לשיטות של חברות התרופות להשיג את התוצאות הרצויות להן מניסויים קליניים

-          לבצע ניסוי בו המוצר שלך מושווה לטיפול הידוע כנחות.
-          ניסוי התרופה שלך כנגד מינון נמוך מדי של תרופה מתחרה (להראות יעילות) או מינון גבוה מדי (להראות בטיחות).
-          לערוך מחקרים שהם קטנים מכדי להראות הבדלים אל מול תרופות מתחרות.
-          לבדוק במחקר מספר תוצאות ולבחור לפרסום את אלו שנותנות תוצאות טובות.
-          לערוך מספר מחקרים באתרים שונים ולבחור לפרסום את התוצאות מהאתרים המועדפים.
-          לערוך ניתוח של התוצאות לפי תת-קבוצות שונות ולבחור לפרסום את המועדפות.
-          להציג תוצאות באופן שנראה מרשים יותר, לדוגמא, הפחתה יחסית באחוזים במקום רמת הסיכון האבסולוטית.

מאמרים נוספים:
* השחיתות במחקר הרפואי: איך זה עובד באמת
מה באמת חושבים רופאי משפחה בישראל על חברות התרופות
"מחקרים לא הוכיחו קשר": מדוע כבר לא ניתן לסמוך יותר על מחקרים רפואיים

2 comments:

  1. ריצ'ארד סמית' מצטרף לעמיתים שלו בכתבי העת האחרים:

    "פשוט לא ניתן עוד להאמין לרוב המחקר הקליני שמתפרסם, או לסמוך על שיפוטם של רופאים או הנחיות רפואיות ממקור סמכות. לא נעים לי לציין מסקנה זו, אליה הגעתי בהדרגה ובאי נחת לאחר עשרים שנותיי כעורכת הראשית של NEJM"

    ד"ר מארסיה אנגל, בית הספר לרפואה הארווארד

    http://www.nybooks.com/articles/archives/2009/jan/15/drug-companies-doctorsa-story-of-corruption/

    --------------

    "ה "קייס" נגד המדע הוא ברור: חלק גדול מהספרות הרפואית, עד כדי מחצית, עשוי פשוט להיות לא נכון. בהיותו מעוות על ידי מחקרים עם מדגם קטן מדי, השפעות זעירות, ניתוח בלתי תקף וניגודי עניינים בוטים, ביחד עם אובססיה אחר טרנדים אופנתיים אשר חשיבותם מפוקפקת, המדע שינה כיוון אל עבר החושך ...
    בחתירתם אחר סיפור מוצלח, יותר מדי פעמים מדענים מעצבים את הנתונים כדי שיתאימו לתאוריה החביבה עליהם על העולם, או שהם משפצים את ההשערות שלהם כדי שיתאימו לנתונים."

    ד"ר ריצ'ארד הורטון, העורך הראשי (מכהן) של ה Lancet

    http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736%2815%2960696-1.pdf

    השבמחק
  2. והFDA
    https://en.m.wikipedia.org/wiki/Criticism_of_the_Food_and_Drug_Administration#Allegations_of_undue_pharmaceutical_industry_influence

    והפרה "הכי קדושה", הCDC
    http://www.bmj.com/content/350/bmj.h2362

    http://mobile.reuters.com/article/idUSTRE5BK2K520091221

    השבמחק