יום שני, 30 ביולי 2012

לא סומכים על ה-FDA

מנהל המזון והתרופות האמריקאי (או בקיצור, ה-FDA) הוא הארגון הממשלתי האחראי על אישור השימוש בתרופות ובחיסונים. כל חיסון או תרופה המאושרים לשימוש בארה"ב חייבים לעבור תהליך ארוך ומייגע של בחינה ואישור על ידי ה-FDA. בגלל שהתהליך ארוך ומייגע, מדינות רבות (ובתוכן ישראל) מסתמכות על החלטות ה-FDA כיוון שאינן רוצות או יכולות להקצות את המשאבים העצומים הנדרשים לאישור תרופות וחיסונים. (מכך נובע שלתפקוד ה-FDA יש השפעה ישירה ומיידית על בריאותם של אזרחי מדינות רבות בעולם, ובתוכן, כאמור, ישראל.)

מאמר זה יעסוק בהערכת יכולותיו של ה-FDA לוודא שהתרופות והחיסונים היוצאים לשוק הם אכן יעילים ובטוחים לשימוש כפי שהיצרניות רוצות שנחשוב. ישנו ברשת מידע רב מאוד בנושא וניתן למצוא בקלות חומר למאות רבות של שעות קריאה. כמובן, לא ניתן לסכם את שפע החומר במאמר אחד בבלוג.

למזלנו, יש לנו את משפט וויאת' נגד לוין (Wyeth vs. Levine).

מי נגד מי במשפט Wyeth vs. Levine?
למען האמת, אין זה כל-כך חשוב על מה נסוב המשפט וויאת' נגד לוין (כפי שתראו מיד). למרות זאת, למען הפרוטוקול, הנה סיכום קצרצר שלו:
התובעת (דיאנה לוין) איבדה את ידה עקב נמק שנוצר בזמן שנטלה (בזריקה) את התרופה פנרגן, תרופה כנגד בחילות מתוצרת וויאת'. היא זכתה במשפט כנגד וויאת' במדינת ורמונט בטענה שהחברה מסרה פרטים לא מספקים על השימושים בתרופה. וויאת' ערערה לבית-המשפט העליון בורמונט, ואחר-כך לביהמ"ש העליון הפדרלי, שפסקו גם הם לטובת התובעת לוין.
והנה אנחנו מגיעים לחלק המעניין: כחלק מהערעור של וויאת' בביהמ"ש העליון של ורמונט הוגש בשנת 2008 תצהיר לבית-משפט על ידי עורכי הירחון NEJM בתמיכה בדיאנה לוין. התצהיר עסק בניתוח יכולותיו של ה-FDA להבטיח שתרופות היוצאות לשוק הן אכן בטוחות ויעילות.
[לינק לתצהיר: כאן]

מהו ה-NEJM?
ה-New England Journal of Medicine הוא אחד מירחוני הרפואה היוקרתיים בעולם, אם לא היוקרתי שבהם. ה-NEJM מתפרסם ברציפות כמעט 200 שנה והוא כתב-העת הותיק ביותר מאלו המתפרסמים כיום.

מדוע הגישו אנשי ה-NEJM את התצהיר?
מחברי התצהיר רואים עצמם, מתוקף ניסיונם המקצועי, כבעלי ניסיון בתחום הערכת יעילות תרופות מרשם, צורת ההתנהלות של תעשיית התרופות, יכולתו של ה-FDA להבטיח תרופות בטוחות ויעילות, ובעת הצורך גם להוריד אותן מהמדפים.
לטענת מחברי התצהיר הנושא בו דן בית-המשפט הוא בעל "חשיבות עצומה" לבריאות הציבור ועל כן הם רואים לעצמם מחויבות להביע את דעתם בפניו.

מי הם מחברי התצהיר?
מחברי התצהיר הם עורכי ה-NEJM בעבר ובהווה ומספר רופאים/חוקרים בולטים שחברו אליהם.
רשימת המחברים המלאה:
- ג'פרי מ. דרייזן MD, עורך ראשי של ה-NEJM משנת 2000 ואילך
- גרגורי ד. קרפמן MD, עורך בפועל משנת 2000 ואילך
- סטפן מוריסי PhD, עורך משנת 2002
- מרשה אנג'ל, עורכת בפועל 1988-1999, עורכת ראשית 1999-2000
- ג'רום פ. קסירר MD, עורך ראשי 1991-1999
- ארנולד ס. רלמן MD, עורך ראשי 1977-1991
- פול ד. סטולי MD, לשעבר יו"ר המחלקה לאפידמיולוגיה ורפואה מונעת באוניברסיטת מרילנד, חבר הועדה המייעצת ל-FDA לגבי ביומטריה ואפידמיולוגיה, חבר מערכת ה-NEJM בשנים 1989-1993, פרסם 15 מאמרים ב-NEJM.
- הרלן מ. קרמהולץ MD, פרופסור לרפואה, אפידמיולוגיה ובריאות הציבור בביה"ס לרפואה של אוניברסיות ייל, פרסם 15 מאמרים ב-NEJM.
- סטיוארט ריץ' MD, פרופסור לרפואה באוניברסיטת שיקגו, פרסם 6 מאמרים ב-NEJM.
- אריק ג'. טופול MD, דיקן ביה"ס לרפואה סקריפס, פרסם 35 מאמרים ב-NEJM.

להלן חלקים מתורגמים מתוך התצהיר. (לינק לתצהיר [כאן]). ההדגשות בטקסט להלן שלי.

---------------------

סיכום התצהיר
[...]
ראשית, בניגוד להנחה המתחייבת מטענת העותרת [Wyeth], ה-FDA אינו מסוגל להבטיח את בטיחותן של תרופות מרשם (the FDA is in no position to ensure the safety of prescription drugs).
נוסף על הכשלים החמורים של ה-FDA בזיהוי סיכונים בתרופות לפני שהן מאושרות לשיווק, הוא גם הוכיח שאינו כשיר למלא את המשימה של טיפול בסיכונים המתגלים לאחר שהתרופות שווקו לציבור. למרבה הצער, תרופות המתגלות כמסוכנות רק לאחר שיווקן אינן מחזה נדיר. בכל מקרה, יכולתו של ה-FDA לצפות מראש את הסכנות האלו או להגיב להן במהירות מזמן שהתגלו מוגבלת על ידי אילוצים חמורים ביכולת איסוף הנתונים, לפני ולאחרי כניסתה של התרופה לשוק.
עיקר הבעיה נובע מהעובדה שלצורך קבלת החלטותיו ה-FDA תלוי (heavily dependent) באינפורמציה המסופקת על ידי יצרני התרופות עצמן. באופן לא-מפתיע, לתלות זו ישנם גם חסרונות. ישנם מקרים בהם חברות התרופות מגלות סכנות בתרופותיהן הרבה לפני ה-FDA, אך הן אינן משתפות את ה-FDA באינפורמציה.
בצורה זו, כפי שמודגם מהמקרים של פונדימין/רידוקס (Pondimin/Redux), ואיוקס (Vioxx) וטרסילול (Trasylol), חברות התרופות נמנעו מלספק ל-FDA אינפורמציה קריטית, ונשאו ונתנו עימו במרץ בכדי למנוע החמרה בתוויות האזהרה – כשבאותו הזמן הן ממשיכות לשווק את תרופותיהן המסוכנות לציבור שאינו חושד או מודע לדבר. במקרה של שלוש התרופות הללו בלבד, עשרות אלפי אמריקאים איבדו את חייהם, או שחייהם נהרסו, זמן רב לאחר שליצרניות היה כבר ברור שהתרופות אינן בטוחות.
לאור המציאות העצובה הזו, טענת העותרת [Wyeth] שתביעות בשל "אי-אזהרה" מהוות סכנה לבריאות הציבור הינה לא-פחות ממטעה. [...].
מטעה באותה מידה היא טענת העותרת שתעשיית התרופות, המגלגלת 700 מיליארד דולר מדי שנה ושצומחת ומתבססת בכל שנה שעוברת, נפגעת קשות מחוקי האחריות הנזיקית. [...]
הדוגמאות של התרופות פונדימין, ואיוקס וטרסילול מדגימות בצורה ברורה שה-FDA לבדו אינו יכול לשמש כאחראי הבלעדי לבטיחות תרופות.

ל-FDA חסרים משאבים ואינפורמציה מתאימים בכדי לשמש כמשגיח הבלעדי על סכנות התרופות
[...]
בכדי שיוכל לבצע את משימתו על ה-FDA להיות מודע לכל אינפורמציה רלוונטית הנוגעת לתועלת והסיכונים בתרופות. ל-FDA אין את המשאבים המתאימים, וגם לא יוכלו להיות לו, על מנת לבצע את התפקיד ההרקוליאני הזה, בהינתן שבשוק יש כ-11,000 תרופות באישור ה-FDA, ועוד כ-100 מתווספות בכל שנה. למעשה, שלוש בדיקות של מנגנון בקרת בטיחות התרופות של ה-FDA שבוצעו לאחרונה – שתיים של משרד המבקר (GAO) ואחת של מכון הרפואה שליד האקדמיה הלאומית למדעים (IOM) – מתחו ביקורת בנוגע ליכולתו של ה-FDA למנוע מתרופות מסוכנות להימצא בשוק ולהגיב ביעילות לסכנות הצצות בתחום.
מרבית הקשיים הללו אופייניים לדרך בה ה-FDA אוסף מידע בנוגע לתרופות. ה-FDA מקבל מידע טרום-שיווקי לגבי תופעות לוואי של תרופות מניסויים קליניים המנוהלים על ידי חברות התרופות עצמן. למרות שניסויים קליניים מהווים נדבך חשוב בתחום פיתוח תרופות, בכך שהם מספקים אינדיקציה ליעילותן, הרי מעצם טיבם הם מוגבלים מאוד ביכולתם לשרטט פרופיל בטיחות מקיף של התרופה הנבדקת.
על מנת לבדוק יעילות תרופה, הניסויים הקליניים בדרך-כלל כוללים בין כמה מאות ועד 3000 נבדקים, בפרק-זמן שנע מ-6 שבועות ועד שנתיים. מחקרים אלו אינם מסוגלים לתת מענה הולם ל: 1) השפעות ארוכות-טווח של שימוש מצטבר בתרופה או תופעות לוואי לטנטיות; 2) תופעות לוואי נדירות או כאלו שנפוצות בתת-קבוצות באוכלוסיה; 3) תופעות לוואי פוטנציאליות שמתכנן המחקר לא הביא בחשבון. בנוסף, מסיבות אתיות, מחקרים נערכים בדרך-כלל על אוכלוסיות ב"סיכון נמוך" ולא בכאלו שהן ב"סיכון גבוה".

בהינתן העובדה שה-FDA אינו עורך מחקרים בעצמו, הרי המידע עליו הוא נשען בהחלטותיו מסופק לו על ידי הגורם המעונין יותר מכל שהתרופה תגיע לשוק – יצרנית התרופה. אפילו בנסיבות הטובות ביותר, ה-FDA במקרים רבים חסר את היכולת שיש לאלו שערכו את המחקר להעריך את הנתונים שנאספו. בנוסף, הועדה המדעית של ה-FDA עצמו מצאה של-FDA יש מחסור במומחים בתחומי הסטטיסטיקה והביו-מתמטיקה, מה שמקשה עליו להעריך מוצרים ולהנחות יצרנים בתכנון מחקרים ברי-תוקף ואינפורמטיביים.
כתוצאה מחולשות אלו, היצרניות, ולא ה-FDA, הן הראשונות להיוודע לגבי תופעות לוואי חמורות לתרופות שלהן, ואילו ה-FDA תלוי לחלוטין בדיווחים שלהן. מגבלות המערכת אושרו בדו"ח ראשוני של משרד המבקר (GAO) שקבע שב-51.5% מהתרופות המאושרות היתה לפחות תופעת לוואי חמורה אחת שנתגלתה רק לאחר אישורן.
ניטור סיכוני התרופות לאחר אישורן אינה מצליחה לפצות על הפגמים בשלב טרום האישור. למרות שה-FDA בדרך-כלל דורש מחברות המשווקות תרופות חדשות לבצע מחקרי פוסט-אישור (מחקרי "שלב 4"), מחקרים אלו, לפחות עד לאחרונה, היו כמעט-לחלוטין מחוץ לשליטתו של ה-FDA. בראיה הסטורית, ל-FDA אין סמכות לדרוש מחקרים כאלו, להעניק אישור מותנה לתרופות הדורשות מחקר נוסף, או להפעיל את רשויות החוק בהקשר זה. למעשה, ה-FDA מעולם לא פעל כנגד חברת תרופות שכשלה להגיש תוצאות מחקרים קליניים. במצב זה של חוסר אכיפה, אין זה מפתיע ששיעור ההשלמה של מחקרים לאחר אישור ב-2003 היה רק 24%. דו"ח של ה-FDA שבדק התחיבויות שלא מולאו עד ספטמבר 2005 מצא שמתוך 1,231 מחקרים כמעט שני-שליש (797) היו בסטטוס "ממתין" (כלומר, אפילו לא הותחלו), כשרק 21% רשומים בסטטוס "מתקיים" או "מושהה". לחלק ניכר מאותם התחיבויות למחקרים בסטטוס "ממתין" לא היה כלל תאריך השלמה.
ה-FDA גם מנסה לנטר תופעות שלאחר האישור על ידי איסוף של דיווחים על תופעות לוואי באמצעות מערכת דיווח הנקראת MedWatch. למרות שזוהי מערכת חשובה לאיסוף מידע, על פי ההערכות של ה-FDA עצמו "הוא שומע על פחות מ-1% של תופעות הלוואי החמורות". גם אם מתקבלים נתונים, הרי חברות התרופות נמצאות בדרך כלל בעמדה טובה יותר בכדי להבחין בין תופעות הנגרמות על ידי התרופה ותופעות שאינן קשורות אליה. לקבלת דיווחים על תופעות לוואי עלולה להיות תועלת מוגבלת כיוון שלעיתים קרובות ה-FDA אינו יודע כמה אנשים משתמשים בתרופה מסוימת על מנת לחשב את שכיחות תופעת הלוואי. חולשות אלו תורמות לקושי הניצב בפני ה-FDA לזהות מיידית תופעות לוואי חמורות, ומביאות לתלות גדולה עוד יותר בשיתוף מידע מצד חברות התרופות.

(עד כאן מובאות מהתצהיר)

-------------------

חמור ככל שיהיה, התצהיר של אנשי ה-NEJM מכסה רק טפח משלל הבעיות והכשלים של ה-FDA. הנה עוד מספר דוגמאות:

* פרשת הואיוקס מדגימה כיצד מנהלים ב-FDA בדרגים שונים מנסים לטרפד את עבודתם של אנשי הדרג המקצועי מתוך כוונה לתמוך בחברות התרופות. עדותו של ד"ר דייויד גרהם, מנהל במדור בטיחות תרופות ב-FDA, בפני הסנאט האמריקני מדגימה את חומרת המצב. קראו על כך [כאן].

* סקר בקרב מדעני ה-FDA מגלה חוסר אמון נרחב בארגון ובמנהליו. קראו על כך [כאן].

* היכולת של ה-FDA לנטר ניסויים קליניים של תרופות וחיסונים נפגעה עוד יותר במהלך השנים האחרונות, בהן עברו מרביתם אל מחוץ לארה"ב (במקרים רבים למדינות העולם השלישי). קראו על כך [כאן].

כאמור, כל המקורות שהובאו לעיל הם רק טיפה בים. מי שמעוניין להעמיק חקור בנושא יכול לערוך חיפוש גוגל פשוט, למשל [כאן].

אז בפעם הבאה שתקראו מישהו שכותב שהוא "סומך על ה-FDA שבדק היטב את החיסון/תרופה..." – תפנו אותו למאמר הזה.


מאמרים נוספים:
* תומכי החיסונים: פול אופיט המדען המיליונר
* הממזרים שינו את הכללים: כיצד בישל ארגון הבריאות העולמי את ה"מגפה של המאה"
הוירוס, החיסון והחזירים

3 תגובות:

  1. אהלן,
    אני עוקב אחרי הבלוג מזה זמן. לאחר שקראתי את הפוסט הנפלא הזה רציתי להביע את הערכתי לחומר המרתק שאתה מעלה לכאן ולצורה האובייקטיבית שבו הוא מוצג כל פעם מחדש.
    זה תענוג גדול לקרוא את הפוסטים בבלוג. גם מבחינת כתיבה טקסטואלית וגם מבחינת החשיבות של החומר שמוצג כאן.
    יישר כוח!

    גיא ברמן

    השבמחק
  2. גיא, תודה על הפירגון! כיף לשמוע.

    אם יש לך נוכחות בפייסבוק - אנא הצטרף לדף שלנו. יש מה לעשות!

    השבמחק
  3. פעם ראשונה שלי באתר הזה ואני חייב לומר כל הכבוד על הפוסט הנהדר הזה ובכלל על הבלוג עצמו שמכיל תוכן מעניין במיוחד. בנוגע לתרופות נראה שלתופעות לוואי ולמקרים חמורים יותר (כפי שהזכרת פה) לא יהיה פתרון, לפחות לא בעתיד הקרוב וזה גם לאחר אישורן של ה FDA האמריקני.

    השבמחק